Jorge R. Caso, M.D., Vladimir Mouraviev, M.D., Ph.D., Matvey Tsivian, M.D.,
Thomas J. Polascik, M.D., FACS, and Judd W. Moul, M.D., FACS

По меньшей мере, с начала 90-х годов 20 века произошла миграция стадии и риска у пациентов с раком простаты, что соответствовало введению скрининга простат-специфического антигена (ПСА) в систему здравоохранения. Значительно снизились предоперационные параметры, такие как уровень ПСА и клиническая стадия. Эти улучшения прогностических факторов привели к возрастанию числа пациентов, которых стратифицировали в группу низкого риска, в соответствии с классификацией D’Amico and associates. Это, в свою очередь, соответствовало с более благоприятными послеоперационными факторами, включая снижение экстрапростатического роста опухоли и уменьшение частоты биохимического рецидива. Развитие фокальной терапии поддерживается данными о повышении встречаемости унилатеральных опухолей с уменьшением их объема. Все больше и больше можно применять прицельную или отсроченную терапию в нынешнюю эру опухолей низкого риска.

Введение

В то время как раньше показания к биопсии простаты основывались на клинических симптомах и патологических находках на пальцевом ректальном исследовании, после введения в 1980-х годах простат-специфического антигена как маркера опухоли стал очевидным диагностический сдвиг. Появилась возможность раньше выявлять опухоли на той стадии, когда они менее агрессивные, что привело к более благоприятным результатам лечения этих пациентов. Рак простаты остается самым распространенным среди висцеральных раков среди мужчин в США, в 2009 году было выявлено 192280 новых случаев (1). Высокая встречаемость этих опухолей и нынешняя тенденция к возрастанию числа раков низкого риска подчеркивает угрозу гипердиагностики и гиперлечения, что и привело к развитию фокальной терапии и установлению тактики активного наблюдения.

Миграция клинического риска в эру ПСА.

В 1991, Catalona and colleagues (2) исследовали применение ПСА – который до этого использовался как маркер прогрессии рака простаты и ответа на лечение – как метода скрининга рака простаты. Была установлена нижняя граница 4нг/мл, и мужчинам выполняли биопсию простаты при повышении ПСА, если были выявлены сопутствующие нарушения на последующем пальцевом ректальном исследовании или трансректальном ультразвуковом исследовании (ТРУЗИ). В их анализе было установлено, что анализ ПСА имеет более высокую рассчитанную положительную прогностическую ценность (40%) и большую общую точность (64%), чем пальцевое ректальное исследование или ТРУЗИ.

При последующем исследовании когорты мужчин, у которых определяли уровень ПСА каждые 6 месяцев было выявлено, что, в конце концов, у 42% мужчин из исследуемой популяции с положительными данными при скрининге (повышенный уровень ПСА) был выявлен рак на биопсии. Авторы отмечали почти в два раза большее число опухолей, ограниченных пределами органа по сравнению со схожей по возрасту группой, в которой первичной формой диагностики было пальцевое ректальное исследование (3). После введению скрининга рака простаты в США с анализом ПСА и пальцевым ректальным исследованием, изменились клинические характеристики среднего пациента при постановке диагноза, включая более молодой возраст при выявлении рака, повышение встречаемости непальпируемых раков (4-13) и снижение уровня ПСА (5-7, 10-12). Это произошло в согласии с различным влиянием на шкалу Глисона при биопсии (6, 12). Существует видимая тенденция к определению большего числа карцином со средней степенью дифференцировки, отчасти из-за развивающейся за последнее десятилетие интерпретации патологического исследования образцов (12,14). В одном исследовании, в котором сравнивали сумму баллов по Глисону среди 204 образцов после радикальной простатэктомии за период с 1995 по 1997 год, с более поздним (2008 год) определением степени дифференцировки, было показано, что ее повышение возникает в 30,9% случаев, а снижение – в 12,3% (15). Стратификация риска с учетом анализа ПСА, клинической стадии, суммы баллов по Глисону была предложена D’Amico and colleagues (16) в 1998 году. В группу низкого риска попадают мужчины с уровнем ПСА < 10нг/мл, суммой баллов по Глисону менее 7 и клинической стадией Т1с или Т2. Недавний обзор 6652 пациентов, которым была выполнена радикальная простатэктомия по поводу клинически локализованного рака простаты за период с 1984 по 2005 год показал, что средний возраст перед операцией составлял 58лет, средний уровень ПСА – 6нг/мл (6). Ко времени постановки диагноза, из всей когорты у 61% пациентов была стадия опухоли Т1с и у 63% - сумма баллов по Глисону 6нг/мл и менее, в результате чего около 60% мужчин при стратификации попали в категорию низкого риска. При учете данных за период с 1998 по 2005 год, 72,6% опухолей были на стадии Т1с и 67,7% пациентов имели опухоли низкого риска (6).

Эти данные совпадают с другими исследованиями в США, которые подтверждают повышение числа пациентов с диагнозом рака простаты низкого риска ко времени постановки (5,10), а также выраженное снижение числа пациентов с раком высокого риска и менее заметными изменениями в группе среднего риска (5,6). В дополнение, эти данные были подтверждены в больших объединенных когортах пациентов (9, 12, 13, 17). В базе данных департамента центра защиты по исследованию рака простаты (CFDR) было выявлено 2042 пациента за период с 1988 по 1998 год. Число мужчин, у которых обнаруживали метастазы, значительно снизилось - с 14,1% и 19,8% во время первых 2 лет исследования до всего лишь 3,3% в последний год. В дополнение, встречаемость опухолей с клиническими стадиями Т4, Т3, Т2, Т1а и Т1b значительно снизилась за 11-летний интервал, с параллельным значительным возрастанием встречаемости опухолей со стадией Т1с с 0% до 47,8% (13). В базе данных Cancer of the Prostate Strategic Urologic Research Endeavor (CaPSURE) за период с 1989 по 2001 год были оценены всего 5343 пациента (9). В целом, за время всего исследования, у 37,5% пациентов был выявлен рак низкого риска, с возрастанием пропорции от 29,8% в 1989-1992 годах до 45,3% в 1999-2001 годах (9). В отдельном анализе, который охватывает года с 1995 по 2007, у 42% пациентов определили рак низкого риска. Социодемографическими факторами, которые были связаны с более благоприятной классификацией на мультивариативном анализе, были возраст моложе 60лет, наличие высшего образования, доход свыше 50000$; представители не белой расы имели наибольший риск развития рака. Был выполнен обзор базы данных The Shared Equal Access Regional Cancer Hospital (SEARCH) за период с 1988 по 2002 год, было выявлено 1684 пациента, которым выполняли радикальную простатэктомию. В самый современный период отмечалась тенденция к более благоприятному уровню ПСА и клинической стадии рака (12). За пределами США, применение анализа ПСА для рутинного скрининга ограничено. В Канаде существуют различные рекомендации от разных организаций в здравоохранении (19) и Ассоциация урологов Канады работает над созданием клинических рекомендаций по скринингу ПСА (20). Тем не менее, почти половине мужчин в возрасте после 50 лет хотя бы один раз проводили скрининг, большинству из них в течение прошлого года (21). Продолжается исследование в Великобритании, в котором пренебрегают оппортунистическим анализом ПСА, в него включено 94427 пациентов в возрасте от 50 до 69 лет, которым был проведен однократный скрининг ПСА. У 9% пациентов уровень ПСА был выше границы в 3нг/мл, и почти у четверти из них на биопсии был обнаружен рак. По сравнению с новыми диагностируемыми случаями рака в национальном регистре, который использовали как контроль, у раков, выявленных при скрининге, была меньшая сумма баллов по Глисону, более низкий уровень ПСА и клиническая стадия. Авторы сделали заключение, что уровень выявления рака простаты сильно возрастет при применении анализа ПСА, но это будет сопровождаться риском перелечивания опухолей низкого риска (22). В Тироле, в одном из 9 федеральных штатов Австрии, мужчинам в возрасте от 45 до 75 лет или тем, кто моложе, но имеет положительный семейный анамнез, предлагался бесплатный скрининг путем анализа возраст-специфического ПСА и процента свободного ПСА. Приблизительно одна треть подходящих под критерии мужчин участвовали в программе; во время периода исследования, встречаемость рака, ограниченного пределами органа, возросла, в то время как частота метастазов снизилась (23). В остальной Европе истинный уровень скрининга ПСА неизвестен, хотя предполагаются цифры 10-20% в общей популяции (24).

Корреляции патологических, биохимических параметров и канцер-специфической выживаемости при раке низкого риска.

Эти более благоприятные клинические параметры имеют корреляцию с отмеченным снижением частоты экстрапростатического роста опухоли при патологическом исследовании образцов после радикальной простатэктомии (4-7, 10-12), который, по данным одного обзора, за последнее десятилетие (4) упал с 81% до 36%, а по данным другого обзора за почти два десятилетия, снизился с 79% до 25% (10). Авторы в этом последнем исследовании оценивали процентное изменение во встречаемости опухолей, выходящих за пределы органа, за 3 периода: с 1987 по 1992, с 1992 по 1995 и с 1995 по 2005 год. Тенденция была -2,9%, -16,9% и -4,2%, соответственно, показывая, что миграция клинической стадии ускорилась в средний период, а в последний период продолжает изменяться, но с более медленной скоростью (10). Это снижение в экстрапростатическом росте опухоли, кажется, возникло независимо от прогностических показателей, таких как клиническая стадия, уровень ПСА до операции и степень дифференцировки опухоли по Глисону (4). Общая частота рецидивов ПСА также значительно снизилась (5-7, 11), в одной группе в эру ПСА отмечалось повышение 10-летней выживаемости, свободной от биохимической прогрессии после радикальной простатэктомии с 59% до 75% (7). Значительная разница за 10-летний интервал была отмечена для пациентов с опухолью, выходящей/не выходящей за пределы органа (7). На унивариативном анализе, у мужчин, которые были выявлены в базе данных SEARCH, как ни странно, была более высокая частота рецидивов ПСА, если их лечили в наиболее поздний период эры ПСА. Это произошло, несмотря на более низкую частоту экстрапростатического роста и большее число опухолей, не выходящих за пределы органа; это смещение случилось из-за более чувствительного анализа ПСА и роста числа нервосберегающих операций, которые могут быть факторами риска рецидива (12). Частота рецидивов также была незначительна после контроля ПСА, суммы баллов по Глисону и клинической стадии (12). Также имеются межрасовые различия в частоте рецидивов (9,11). В одном исследовании оценивали 2026 мужчин после, как минимум, 1-летнего наблюдения с момента выполнения радикальной простаэктомии (11). Частота 5-летнего отсутствия биохимической прогрессии в раннюю эру ПСА (1987-1997 годы) была 78% у белых мужчин и 67% у черных мужчин, показатели улучшились в позднюю эру ПСА (1998-2004 годы) до 83% и 71%, соответственно. Эти различия были значимыми в каждой расовой группе; к несчастью, остается промежуток между расовыми группами, несмотря на схожее улучшение в предоперационных и послеоперационных факторах риска (11). База данных CPDR выявила повышение 5-летней специфической по раку простаты выживаемости с 86,9% пациентов, которым диагноз был поставлен за период с 1988 по 1991 год, до 93,7% за период с 1992 по 1994 год. За этот промежуток времени общая выживаемость также возросла с 72,0% до 80,3% (13). В другом исследовании было обнаружено, что 15-летняя специфическая по раку простаты выживаемость после радикальной простатэктомии в эру ПСА (1987-2005 год) варьировала в зависимости от стратификации риска. Интересно, что из пациентов, которых лечили в наиболее поздний период (1998 года), только 4% имели прогнозируемую 15-летнюю канцер-специфическую выживаемость более 5% (25). Тем не менее, недавно возникали противоречия с использованием анализа ПСА как скринингового метода, когда отмечалось его влияние на канцер-специфическую смертность. В марте 2009, вышли две статьи – одна из основанного в США исследования скрининга рака простаты, легких, колоректальной области и яичников, другая из европейского рандомизированного исследования скрининга рака простаты (ERSPC) – с различными заключениями (26,27). В исследовании в США не было обнаружено разницы в канцер-специфической смертности (26), в то время как в Европейском исследовании было установлено относительное снижение смертности на 20% - хотя с возможной гипердиагностикой (27). ERSPC группа установила, что приблизительно 20% из исследуемой ими популяции «контаминированы», т.е. сдают анализ ПСА вне протокола (24, 27). Тем не менее, в исследовании в США было значительная «контаминация» пациентами, выполняющими скрининг ПСА, в контрольной группе (достигая 52% на 6 год); также возможно, что пациентов не наблюдали достаточно долго для того, чтобы возникло различие в смертности (28,29). Кроме того, необходимо отметить, что были различия в дизайне, наборе пациентов и их оценке между этими двумя исследованиями. Например, в исследовании в США была использована граница уровня ПСА в 4нл/мл, в то время как в Европе была взят уровень 3нг/мл (26,27).

В попытке минимизировать эффекты «контаминации» сравнивали лечебную группу Роттердамского отдела ERSPC с популяцией в Северной Ирландии, в которой, как известно, редко проводится скрининг ПСА. Наблюдалось относительное снижение риска развития метастазов рака простаты на 53% и относительное снижение смертности от рака простаты на 37% после среднего периода наблюдения 8,5 лет (30). В раннем исследовании из Тироля, не относящемся к ERSPC, смертность от рака простаты в этом штате (где, в отличии от остальной страны, широко распространен скрининг ПСА) сравнивалась с остальной Австрией. Все тирольским мужчинам, которым в последующем на биопсии поставили диагноз рак простаты, была выполнена радикальная операция или лучевая терапия по поводу клинически локализованного процесса или назначена гормональная терапия при поражении лимфоузлов или наличии отдаленных метастазов. Ни один из пациентов не попал с самого начала в тактику активного наблюдения. По сравнению с остальной страной наблюдалось значительное различие между числом ожидаемых и наблюдаемых смертей от рака простаты (23). Также может быть разница между пациентами в США и Европе во времени операции, несмотря на эру ПСА. Была произведена оценка 5739 пациентов из Европы и 5611 пациентов из США, которым была выполнена радикальная простатэктомия за период с 1998 по 2005 год. Пренебрегая тем, что критерии для хирургии могут отличаться среди врачей разных регионов и континентов, приводя к гетерогенности групп, было обнаружено, что пациенты в США были моложе, у них чаще определялась сумма баллов по Глисону 7 и выше, и, что удивительно, чаще встречались пальпируемые раки, чем среди европейских пациентов, несмотря на вышеупомянутые благоприятные тенденции в США (31).

Фокальная терапия

Улучшение биологических характеристик опухолей проложило дорогу к более селективной терапии. Sartor and coworkers (32) определили, что фокальным рак простаты считается при стадии меньше, чем Т2b, отсутствии патологических изменений, описываемых как 4 и 5 баллов по Глисону, при его выявлении на систематической биопсии (предпочтительное число точек для биопсии 10), и с не более, чем 2 положительными прилежащими секторами у пациентов с низкой плотностью ПСА ( < 0,15 нг/мл/г).

У большой части мужчин в настоящее время имеется рак простаты на стадии Т2а или Т2b, который является унилатеральным. Эта тенденция была отмечена в обзоре Polascik and colleagues’ (8), в который были включены 3676 пациентов, которым выполнялась радикальная простатэктомия в Duke Prostate Center за период с 1998 по 2006 год. Пациентов классифицировали и разделяли на основании даты операции {выполнена в раннюю (1996-2000) или современную эру ПСА (2001-2006)}. Патологическая стадия Т2а и Т2b была обнаружена у 14,3% пациентов во всей когорте, при этом отмечалось повышение от 8% в раннюю эру ПСА до 17% в переходную и современную эру. В последних двух группах пропорция опухолей со стадией рТ2 возросла от 4% до 13%, что показывает общую тенденцию к выявлению опухолей меньшего размера (Рисунок 1) (8). Когда была выполнена корреляция с измерением процента железы, пораженного опухолью, анализ демонстрировал сдвиг с течением времени к меньшему в процентном отношении вовлечению. Число пациентов с процентом железы, пораженным опухолью, <5% , значительно выросло с 10% за период с 1988 по 1995 год, до 37% за период с 2001 по 2006 год, с последующим снижением опухолей большого объема (процент пораженной опухолью железы более 15%) (Рисунок 2).Для определения прогностических показателей унилатеральности, Mouraviev and associates (33) исследовали 1184 пациента, которым была выполнена радикальная простатэктомия за период с 2002 по 2006 год по поводу клинически локализованного рака простаты (Т1с и Т2) с уровнем ПСА < 10нг/мл. Пациенты, у которых были неблагоприятные прогностические факторы, такие как инвазия семенных пузырьков и поражение лимфатических узлов, были исключены из анализа, также как и те пациенты, у которых в анамнезе была трансуретральная хирургия или неоадъювантная терапия по любому поводу. Полностью унилатеральный рак был обнаружен в 19,2% случаев. Был выполнен мультивариативный анализ для определения факторов, которые независимо прогнозируют этот результат: лица не афроамериканской расы, сумма баллов по Глисону <7, отрицательный хирургический край и вовлечение в процесс менее 10% железы – эти факторы показали значимую корреляцию. В настоящее время наиболее частым лечением рака простаты является радикальная терапия всей железы. С этой целью применяются хирургические методы (радикальная простатэктомия), аблативные(высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук, криохирургия) и лучевая терапия (брахитерапия, наружная лучевая терапия). База данных CaPSURE показывает, что за период с 1999 по 2001 год при ведении только у 8% мужчин была использована выжидательную тактику (не было отдельной категории для тактики активного наблюдения) (9,17). Обзор регистра наблюдения, эпидемиологии и конечных результатов, взятых за период с 2000 по 2002 год, выявил 24405 мужчин с раком простаты низкого риска. Из них, 55% было выполнено радикальное лечение (хирургия или лучевая терапия) (34). Конечно, по меньшей мере, часть этих пациентов была перелечена с последующим снижением качества жизни, без повышения выживаемости. Тем не менее, также ясно, что после долгосрочного (10лет) наблюдения, есть преимущество в плане снижения частоты развития метастазов и канцер-специфической смертности у пациентов, которым было выполнено радикальное хирургическое лечение по сравнению с теми, которые были на выжидательной тактике (35-39). Золотая середина, при которой наиболее агрессивные опухоли подвергаются аблации, с сохранением остальной части железы, предполагает и онкологический контроль, и максимальное сохранение функции у правильно подобранных пациентов (40).

Выводы

В эру ПСА, с начала, по меньшей мере, 90-х годов 20 века, произошел хорошо документированный сдвиг в сторону выявления рака простаты низкого риска. Когда стали появляться сообщения о долгосрочных результатах лечения этих опухолей, все больше стало возможным применение видов терапии, которые несут меньшую травматичность, одновременно поддерживая онкологическую эффективность. Необходимы дальнейшие исследования биологического поведения опухоли на ранней стадии развития рака простаты для лучшего определения пациентов, которых можно мониторировать без активного лечения или безопасно применять фокальную прицельную аблацию. Проспективные клинические исследования, направленные на это, помогут в определении пациентов, которые будут наиболее подходящими кандидатами.

Список литературы

1. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2009. CA Cancer J Clin 2009;59:225–249.

2. Catalona WJ, Smith DS, Ratliff TL, et al. Measurement of prostate-specific antigen in serum as a screening test for prostate cancer. N Engl J Med 1991;324:1156–1161.

3. Catalona WJ, Smith DS, Ratliff TL, Basler JW. Detection of organ-confined prostate cancer is increased through prostatespecific antigen-based screening. JAMA 1993;270:948–954.

4. Jhaveri FM, Klein EA, Kupelian PA, et al. Declining rates of extracapsular extension after radical prostatectomy: Evidence for continued stage migration. J Clin Oncol 1999;17: 3167–3172.

5. Ung JO, Richie JP, Chen MH, et al. Evolution of the presentation and pathologic and biochemical outcomes after radical prostatectomy for patients with clinically localized prostate cancer diagnosed during the PSA era. Urology 2002;60: 458–463.

6. Hernandez DJ, Nielsen ME, Han M, Partin AW. Contemporary evaluation of the D’amico risk classification of prostate cancer. Urology 2007;70:931–935.

7. Desireddi NV, Roehl KA, Loeb S, et al. Improved stage and grade-specific progression-free survival rates after radical prostatectomy in the PSA era. Urology 2007;70:950–955.

8. Polascik TJ, Mayes JM, Sun L, et al. Pathologic stage T2a and T2b prostate cancer in the recent prostate-specific antigen era: Implications for unilateral ablative therapy. Prostate 2008;68: 1380–1386.

9. Cooperberg MR, Lubeck DP, Meng MV, et al. The changing face of low-risk prostate cancer: Trends in clinical presentation and primary management. J Clin Oncol 2004;22:2141–2149. 10. Dong F, Reuther AM, Magi-Galluzzi C, et al. Pathologic stage migration has slowed in the late PSA era. Urology 2007;70: 839–842.

11. Wood HM, Reuther AM, Gilligan TD, et al. Rates of biochemical remission remain higher in black men compared to white men after radical prostatectomy despite similar trends in prostate specific antigen induced stage migration. J Urol
2007;178:1271–1276.

12. Freedland SJ, Presti JC Jr, Amling CL, et al. Time trends in biochemical recurrence after radical prostatectomy: results of the SEARCH database. Urology 2003;61:736–741.

13. Paquette EL, Sun L, Paquette LR, et al. Improved prostate cancer-specific survival and other disease parameters: Impact of prostate-specific antigen testing. Urology 2002;60: 756–759.

14. Smith EB, Frierson HF Jr, Mills SE, et al. Gleason scores of prostate biopsy and radical prostatectomy specimens over the past 10 years: Is there evidence for systematic upgrading? Cancer 2002;94:2282–2287.

15. Tsivian M, Sun L, Mouraviev V, et al. Changes in Gleason score grading and their effect in predicting outcome after radical prostatectomy. Urology 2009;74:1090–1093.

16. D’Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998;280:969–974.

17. Cooperberg MR, Moul JW, Carroll PR. The changing face of prostate cancer. J Clin Oncol 2005;23:8146–8151.

18. Dall’era MA, Hosang N, Konety B, et al. Sociodemographic predictors of prostate cancer risk category at diagnosis: Unique patterns of significant and insignificant disease. J Urol 2009;181:1622–1627.

19. Thompson IM, Ankerst DP. Prostate-specific antigen in the early detection of prostate cancer. CMAJ 2007;176:1853–1858. 20. http:==www.cua.org=guidelines_e.asp. Accessed August 1, 2009.

21. Beaulac JA, Fry RN, Onysko J. Lifetime and recent prostate specific antigen (PSA) screening of men for prostate cancer in Canada. Can J Public Health 2006;97:171–176.

22. Moore AL, Dimitropoulou P, Lane A, et al. Populationbased prostate-specific antigen testing in the UK leads to a stagemigration of prostate cancer. BJU Int 2009; June 22. E-pub ahead of print.

23. Bartsch G, Horninger W, Klocker H, et al. Prostate cancer mortality after introduction of prostate-specific antigen mass screening in the Federal State of Tyrol, Austria. Urology 2001;58:417–424.

24. de Koning HJ, Liem MK, Baan CA, et al. Prostate cancer mortality reduction by screening: Power and time frame withcomplete enrollment in the European Randomised Screening for Prostate Cancer (ERSPC) trial. Int J Cancer 2002;98:268–
273.

25. Stephenson AJ, Kattan MW, Eastham JA, et al. Prostate cancer-specific mortality after radical prostatectomy for patients treated in the prostate-specific antigen era. J Clin Oncol 2009;27:4300–4305.

26. Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL 3rd, et al. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial. N Engl J Med 2009;360:1310–1319.

27. Schro¨der FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med 2009;360:1320–1328.

28. Catalona WJ. Prostate-cancer screening. N Engl J Med 2009; 361:202,204–205.

29. Cooperberg MR, Carroll PR. Prostate-cancer screening. N Engl J Med 2009;361:203–205.

30. van Leeuwen PJ, Connolly D, Gavin A, et al. Prostate cancer mortality in screen and clinically detected prostate cancer: Estimating the screening benefit. Eur J Cancer 2009; Oct 3. E-pub ahead of print.

31. Gallina A, Chun FK, Suardi N, et al. Comparison of stage migration patterns between Europe and the USA: An analysis of 11 350 men treated with radical prostatectomy for prostate cancer. BJU Int 2008;101:1513–1518.

32. Sartor AO, Hricak H, Wheeler TM, et al. Evaluating localized prostate cancer and identifying candidates for focal therapy. Urology 2008;72(suppl 6):S12–S24.

33. Mouraviev V,Mayes JM, Sun L, et al. Prostate cancer laterality as a rationale of focal ablative therapy for the treatment of clinically localized prostate cancer. Cancer 2007;110:906–910.

34. Miller DC, Gruber SB, Hollenbeck BK, et al. Incidence of initial local therapy among men with lower-risk prostate cancer in the United States. J Natl Cancer Inst 2006;98:1134–1141.

35. Bill-Axelson A, Holmberg L, File´n F, et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in localized prostate cancer: The Scandinavian prostate cancer group-4 randomized trial. J Natl Cancer Inst 2008;100:1144–1154.

36. Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M, et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2005;352:1977–1984.

37. Johansson JE. Watchful waiting for early stage prostate cancer. Urology 1994;43:138–142.

38. Johansson JE, Andre´n O, Andersson SO, et al. Natural history of early, localized prostate cancer. JAMA 2004;291: 2713–2719.

39. Wong YN, Mitra N, Hudes G, et al. Survival associated with treatment vs bservation of localized prostate cancer in elderly men. JAMA 2006;296:2683–2693.

40. Polascik TJ, Mouraviev V. Focal therapy for prostate cancer. Curr Opin Urol 008;18:269–274.